1940年以后，冯·诺伊曼转向应用数学。如果说他的纯粹数学成就属于数学界，那么他在力学、经济学、数值分析和电子计算机方面的工作则属于全人类。第二次世界大战开始，冯·诺伊曼因战事的需要研究可压缩气体运动，建立冲击波理论和湍流理论，发展了流体力学；从1942年起，他同莫根施特恩合作，写作《博弈论和经济行为》一书，这是博弈论(又称对策论)中的经典著作，使他成为数理经济学的奠基人之一。

　　冯·诺伊曼对世界上第一台电子计算机ENIAC(电子数字积分计算机)的设计提出过建议，1945年3月他在共同讨论的基础上起草EDVAC(电子离散变量自动计算机)设计报告初稿，这对后来计算机的设计有决定性的影响，特别是确定计算机的结构，采用存储程序以及二进制编码等，至今仍为电子计算机设计者所遵循。

　　1946年，冯·诺依曼开始研究程序编制问题，他是现代数值分析——计算数学的缔造者之一，他首先研究线性代数和算术的数值计算，后来着重研究非线性微分方程的离散化以及稳定问题，并给出误差的估计。他协助发展了一些算法，特别是蒙特卡罗方法。

　　40年代末，他开始研究自动机理论，研究一般逻辑理论以及自复制系统。在生命的最后时刻他深入比较天然自动机与人工自动机。他逝世后其未完成的手稿在1958年以《计算机与人脑》为名出版。

　　冯·诺伊曼的主要著作收集在《冯·诺伊曼全集》(6卷，1961)中。

　　无论在纯粹数学还是在应用数学研究方面，冯·诺依曼都显示了卓越的才能，取得了众多影响深远的重大成果。不断变换研究主题，常常在几种学科交叉渗透中获得成就是他的特色。