Knuth多产的出版事业开始于他的高中时代，当时他的科技设计被Westinghouse Science Talent Search 光荣提及。他的“Potzebie System of Weights and Measures ”的基础章节被登在“Mad”杂志第26号，“Power”的基础章节被叫作“whatmeworry”。“Mad”的编辑认识到了年轻的Donald著作的重要性，以25美元买下了他的文章，并刊登在了其1957年6月的期刊上。

　　高中的时候，Knuth对数学并没多大兴趣，而是把主要精力放在主修的课程：听音乐和作曲上。他在高中的乐队里吹萨克斯、大号时，曾把Dragnet、 Howdy Doody Time 和 Brylcream的主题曲联成一段新的音乐。这位著名的科学家在近期评论自己的早期作品时承认：“对于版权，我一无所知。”

　　虽然Knuth的GPA是学校历史上最高的，但是他和他的指导老师还是对他能否成功学习大学数学持怀疑态度。Knuth说在他高中阶段和大学早期一直有一种自卑感，这个问题一度是他的一个障碍。作为一个大学新生，Knuth没有对于失败的恐惧，他花了许多时间攻克额外的数学难题，几个月后，他在这方面的能力已经远远超过了其他同学。

　　高等教育和早期的计算机工作

　　当Knuth在Case科学院（现在的Case Western Reserve）获得物理奖学金时，梦想成为一个音乐家的计划改变了。Knuth回去继续研究数学是在大二，当时一个爱出难题的教授提出了一个特殊的问题，并说哪个学生能解决这个问题就立刻记成绩“A”。Knuth跟大多数同学一样，也认为那是道解不出来的题目，直到有一天，他错过了公共汽车，只能步行去看一个演出，Knuth利用路上这点空闲时间决定尝试一下。那阵子他运气真的是非常好，不仅问题很快就解开了，得到了“A”，还成功地经常逃课。虽然 Knuth也承认，逃课让他有负罪感，但是很明显，他完全有能力补上落下的功课，接下来的一学年，他的离散数学就又得了个“A”，而且还获得了给自己不能参加的课程评定论文等级的工作机会。

　　1956年，作为Case的新生，Knuth第一次接触到了计算机，那是一台IBM 650。Knuth说直到一年后，女孩才进入了他的生活。这又是计算机科学界一直以来亏欠科学家们的一个事例之一。

　　Knuth熬夜读IBM 650的说明手册，自学基本的程序设计。那时，在高等计算机语言发明之前，程序编写只能用第二代或是汇编语言。这个工作既耗时又困难，因为指令必须根据每台机器特定的构造编写，而实际上指令只须一步就可从二进制0、1系列转存到计算机硬盘上。Knuth说，有了第一次使用650的经历，他便肯定自己能编写出比说明手册上介绍的更好的程序。

　　Knuth很快便开始“闲逛”，编写可以执行数学函数的程序。他的第一个程序是把数字转化为素数，第三个是做井字游戏（或者说是让计算机在改正每次输的错误的过程来学会玩井字游戏）。作为学校篮球队的经理，Knuth编写了一个根据不同成绩标准评定每个运动员对球队贡献等级的程序，他的努力赢来了那些认为这样做有助于球队赢得同盟冠军的教练的好评（虽然，无庸质疑，不是每一个运动员都这样认为）。Knuth的成就成了新闻周刊的标志，他和教练、计算机的照片也被刊登在IBM650后来的说明手册上。