从此开始到1921年春节前夕他们结婚，已有数年书信往返，寄托相思。杨开慧在她的无题自传散文中，对这段恋爱生活作了生动的描绘。

   “不料我也有这样的幸运！得到了一个爱人，我是十分爱他，自从听到他许多的事，看见他许多文章日记，我就爱了他，不过我没有希望过会同他结婚。......一直到他有许多的信给我，表示他的爱意，我还不敢想相信我有这样的幸运。......自从我完全了解他对我的真意，从此我有一个新意识，我觉得我为母亲而生之外，是为他而生的。我想象着，假如一天他死去了，我的母亲也不在了，我一定要跟着他去死！假如他被人捉着去杀，我一定要同他去共这一个命运！......”

    他们结婚前夕，毛泽东曾有情浓词美的《虞美人》写与开慧，状孤身异地，辗转反侧，长夜不眠的刻骨相思：

    堆来枕上愁何状，江海翻波浪。夜长天色总难明，寂寞披衣起坐数寒星。 晓来百念都灰尽，剩有离人影。一钩残月向西流，对此不抛眼泪也无由。

    1920年1月17日，杨昌济病逝于北京。随后，杨开慧同全家一道，又回到长沙。先后在长沙福湘女中和岳去中学读书。在学校里，她热情宣传反帝反封建的新思想，发动和组织同学们向帝国主义和封建势力作斗争。她在《湖南通俗日报》和福湘的校刊上，发表了《向不平等的根源进攻》、《呈某世伯的一封信》，猛烈抨击封建礼教和封建道德。

    1920年7月，毛泽东回湖南后，以主要精力从事创建中国共产党的活动。杨开慧不顾家里的困难，动员母亲把父亲去世时同事送的祭奠费，捐献一部分给毛泽东用作革命活动经费。   

    1921年开慧与毛泽东结婚后，跟随毛泽东在长沙、广州、上海、武汉等地从事革命活动，1925年2月，她带着两岁多的岸英，一岁多的岸青陪同毛泽东回韶山。一面尽力照料毛泽东父子们的生活，为他接待客人，整理文稿；一面抽空深入贫苦农家，发动农民群众，创办农民夜校，宣传革命道理，传授文化知识。如毛氏宗祠当年就曾辟为农民夜校，开慧就在这里当过教师。

     开慧和毛泽东结婚后，1922年10月长子毛岸英出生，1923年11月、1927年2月又先后生下次子毛岸青、小儿岸龙（后下落不明）。