1921年冬，党在长沙小吴门外清水塘租了一所房子，作为湘区委的秘密机关。杨开慧担任湘区和的机要和交通联络工作，同毛泽东一起战斗和生活。

    当时反动军阀极力查禁进步书刊，一些马列主义的书刊，已经不能在文化书社公开出售，毛泽东于1922年创办了湖南青年图书馆，杨开慧担任图书馆的负责人，向工人、进步知识青年提供有关马列主义的书刊，广泛传播马克思列宁主义。

    这段时间，毛泽东集中力量开展工人运动，在毛泽东的领导下，湖南工人运动风起云涌。为了使毛泽东有充沛的精力考虑和处理革命大事，杨开慧主动承担了大量的机关日常事务工作，挑起家庭重担，在生活上无微不至的关心体贴毛泽东。当时，毛泽覃、毛泽建、何宝珍、张琼等一些小青年也住在清水塘，他们感到，整个长沙城是一片黑暗和冷酷的世界，而在这城郊的清水塘，他们生活在毛泽东和杨开慧的身边，却感到无比的亲切和温暖。

    1925年2月，杨开慧随同毛泽东回到韶山，这是开慧第一次来到毛泽东的诞生地，这里的山山水水，茅屋草房，以及花草树木，她都感到特别亲切，她更关心和热爱这里的贫苦农民。按照当地风俗，她和毛泽东一起以“走人家”的形式，深入贫苦农民家里调查、谈心，了解他们的疾苦，启发他们的阶级觉悟，鼓励他们起来和地主豪绅进行斗争。

    开慧积极协助毛泽东创办农民夜校，在很短的时间里，韶山地区办起了二十来所农民夜校。她理着短发，穿着青衣短袄，领口露出一线洁净的白边；下穿灰色长裤，一双天足穿着白袜套布鞋，用通俗的语言，深入浅出地向农民宣传革命思想，传授文化科学知识。

    她用“农民苦，农民苦，打了粮食交地主。年年忙，月月忙，田里场里仓里光”的歌谣，向农民指出农民长年累月的过着痛苦生活，决不是穷人的生辰八字不好，而是地主阶级剥削和压迫的结果。她从“洋油”、“洋火”讲到帝国主义对我们的侵略、压榨。她态度和蔼，端庄大方地对乡亲们说：“我们这个学校，不要大家念《三字经》、《千字文》，而是让大家学点用得着的东西，学点写字、算数的本领。还要让大家知道为什么我们农民总是忍饥挨饿的原因，让大家知道现在的世界是什么样子，它将来又会是什么样子......”